Sergio de Castro wird 1922 in Buenos Aires, Argentinien, geboren. Seine Eltern sind spanischer Abstammung. Da sein Vater als Diplomat tätig ist, wächst Sergio de Castro von 1923 bis 1932 in der französischsprachigen Schweiz (in Lausanne und Genf) und in Italien (Turin) auf.

Von 1933 bis 1938 besucht de Castro eine Jesuitenschule in Montevideo (Uruguay), anschliessend beginnt er ebenfalls dort Architektur und Musik zu studieren. 1941 setzt er sein Studium in Buenos Aires fort; sein Lehrer ist bis 1949 Joaquín Torres García. 1945/1946 lebt de Castro in Córdoba, Argentinien, und ist Assistent von Manuel de Falla. In dieser Zeit beschäftigt er sich hauptsächlich mit Musik, monumentaler Kunst sowie Malerei und nimmt erstmalig an Ausstellungen teil.
1949 wird er Professor für Musikgeschichte am Neuen Konservatorium von La Plata, Argentinien. Noch im gleichen Jahr erhält er ein Stipendium vom französischen Staat, um in Paris seine musikalischen Studien fortzuführen. Im November 1949 zieht er nach Paris, wo er fortan lebt. 1950 und 1951 unternimmt er Reisen nach Italien und besucht unter anderem die Toskana und Umbrien sowie Venedig, Rom und Neapel. Noch für das Jahr 1951 ist die Beendigung seiner kompositorischen Tätigkeit festzustellen; seitdem ist er als freischaffender Künstler auf dem Gebiet der Malerei und Glaskunst tätig. Bereits 1952 kann de Castro die ersten Einzelausstellungen in Paris (Galerie Jeanne Castel) und Buenos Aires (Galería Bonino) feiern.
Es folgen zahlreiche bedeutende Lebensstationen und Ausstellungen, darunter 1959 die Teilnahme an der Documenta II in Kassel und 1960 die Auszeichnung mit dem Hallmark-Preis in New York. 1979 nimmt de Castro die französische Staatsbürgerschaft an und wird zum Chevalier ernannt, 1997 zum Officier vom Ordre des Arts et des Lettres. Von 1981 bis 1986 ist er Gastprofessor an der Universität Strassburg.
Er stirbt 2012 in Paris.

Sergio de Castro schuf in seinem künstlerischen Leben zahlreiche grössere Gemälde und Wandmalereien und gilt als einer der bedeutendsten Vertreter der abstrakten Malerei nach dem Zweiten Weltkrieg.
Seine monumentalen Werke aus Glas sind drei: Das Fenster «La Création du Monde» für das Benediktinerinnenkloster in Caen (1956–1958), der Fensterkomplex «La Rédemption» für die Dietrich-Bonhoeffer-Kirche in Hamburg (1968–1969) und fünf Nordfenster für die Kollegiatskirche in Romont (1978–1981). Inhaltlich zeigen die Fenster in Romont folgende Themen: Regenbogen – Noah; Der brennende Dornbusch – Moses; Der Feuerwagen – Elia; Der Baum Jesse – Jesaia; Die Befreiung des Propheten – Jonas. In seinen Glasgemälden sind sowohl figurative als auch abstrakte Formen zu finden, ebenfalls integriert er Inschriften und «alphabetische» Verweise.